T細胞免疫原
」 王長怡 EUA 中和抗體效價 免疫記憶 UB-612![alt](https://static.ctwant.com/images/dist/imageholder.jpg)
金牌疫苗抗Delta2/攻防設計複雜如鋼鐵人裝甲 UB-612共6道防線阻病毒
眼前激烈的全球疫苗競賽,在2003年SARS疫情爆發時就上演過,從尋找病原體、治療方法、檢驗試劑到疫苗研發,中、港、台三地比賽看誰快,當年6月間,台灣國防醫學院預防醫學所宣布以病毒蛋白作為疫苗雛形時,聯亞生技同步完成胜肽疫苗設計。但這場疫苗競賽,隨SARS疫情3個月後消失,也草草收場。沒想到,同樣的場景2020年再度上演,只不過這次COVID-19迄今尚未消失,在全球大規模流行後還輪番出現新變種,讓新冠疫苗「被破功」,「突破性感染」案例未曾斷過。聯亞董事長王長怡告訴記者,「要對抗變種病毒,人體免疫力是絕對關鍵,因為新冠病毒無論再怎樣變化,都還是冠狀病毒,只要免疫細胞能夠辨識出來、並啟動相對應、正確的免疫反應,就可以防範。」在2003年6月初,聯亞就已經成功設計出SARS疫苗。(圖/報系資料庫)當年設計SARS疫苗的王長怡,如今又設計出新冠疫苗UB-612。她拿出厚厚六大落專利文件,自豪地說:「要是我設計不出來,應該也沒人做得到。因為我早在18年前就有對抗SARS的經驗,這中間還有對抗口蹄疫、阿茲海默症等經驗。」「也可說,這次UB-612疫苗是我過去近50年在醫學生化上的總結具體成果。」「去年為了設計這個疫苗,從拿到新冠疫苗的序列組合到解構分析,再到疫苗的設計方向跟具體結構等,前後花了1個半月的時間。」「那段期間,我幾乎是沒日沒夜的專注在研發上,要是寫錯一個符號,就要整個重來。」王長怡翻開密密麻麻寫滿疫苗各段蛋白質結構式代碼的專利報告。像教授上課般,王長怡耐性地仔細解釋,「UB612的胜肽設計,是本著愛心安心兩大原則。次單位胜肽疫苗安全性奇高,施打後的不良反應低。我取病毒不變的重要片段,來設計T細胞免疫原、引發並增強T細胞免疫反應。因此,無論病毒怎樣變異,都逃不掉已引發的T細胞免疫反應,這次的Delta也一樣。」王長怡進一步說明,UB-612共精準設計6道免疫攻防陣線,包括:病毒欲進入細胞而與細胞受體結合處(receptorbinding domain, RBD)的首要敲門磚,即以此病毒第一棘蛋白(Spike 1, S1)之RBD蛋白抗原,來引發免疫B細胞反應以增強抗體的生成,還加入獨創的5條抗原決定位胜肽(antigenic determinant peptideepitopes),可毒殺細胞內病毒的CD8+T細胞(cytotoxic T lymphocytes, CTL)及幫助B細胞產生更佳抗體的CD4+助T細胞(T-helper cells, Th)。王長怡解釋,這些胜肽選自於新冠病毒具免疫優勢之M、S2和N三蛋白的保守胜肽序列區域(conservedpeptide regions),不易發生突變,而又可與人類後天免疫(adaptive immunity)息息相關的第一類和第二類白血球抗原(human leukocyte antigen, HLA-I and HLA-II)結合,致穩定地增強人體免疫。「經過如此精準設計的混合胜肽疫苗,才可活化並引發接種者的CD4+助T細胞與CD8+T細胞兩種免疫T細胞之雙邊夾攻反應效能,產生具強化免疫功效的Th1輔助細胞(Th1)型之T細胞免疫反應,有效對抗新冠病毒。」她滔滔不絕地說。UBI集團及相關研究團隊。(圖/翻攝UBI、Vaxxinity官網)而就B細胞抗原引發功能性中和抗體效價的設計,她更是煞費苦心,「首先,要選對攻防重點!我只取S1 RBD部位、而不是整段S,因病毒需靠這部位進入細胞、所以較不易突變,攻毒有效就是這層意思。」「又加了scFc使成為融合蛋白、易被佐劑Alum吸附、停留在肌肉注射部位、不會進入血液到處亂竄。」如此複雜的攻防設計,有如電影《復仇者聯盟:終局之戰》主角鋼鐵人的奈米科技(能快速生成戰鬥裝甲及武力裝備),在人體內產生的成效就是阻絕病毒,並誘發自體免疫反應。「這些都是目前其他疫苗所做不到的。」王長怡說。作為一名疫苗發明人,擁有超過80種胜肽專利技術的王長怡說,「新冠疫苗設計成功後,我有把握將其免疫概念應用到HIV(愛滋病)跟C型肝炎的治療或預防疫苗上。」不過,要等到忙完新冠疫苗後。
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金牌疫苗抗Delta3/跟隨三位諾貝爾獎得主學習 王長怡是洛克斐勒大學首位亞裔女性博士生
「我不是海歸派。這是我從22歲以後,第一次在台灣連續待了這麼久的時間。」聯亞生技董事長王長怡首度在台北市東區受訪,這裡是她作戰的密室。難得放輕鬆的王長怡對記者說:「這次因為新冠疫情,我意外在台灣已經待了一年多,不過,我一定要等到UB-612取得EUA(緊急授權),我已把手臂留給它,之後才會回美國處理UBI(聯合生技) 事業。」今年70歲的王長怡,一生在生技醫學裡打拼,不但是疫苗設計發明者,還是創業家,她在美國創辦UBI集團,內湖的聯亞生技為UBI子公司。「我生在台灣,北一女畢業後以甲組第一志願進了台大化學系。」「當年理科的排名比工科前面,要是我考壞了,就會進台大電機系,那會是一個完全不一樣的人生。」王長怡笑說。王長怡的父親王成聖是前國大代表,創辦《中外雜誌》,但她兒時以父母好友國際知名物理學家吳健雄博士為標竿,5歲就立志當科學家。難得輕鬆的王長怡,平日幾乎沒有休息時間,偶爾會靠跑馬拉松鍛鍊體力。(圖/報系資料照)台大畢業後,王長怡1973年赴美國洛克菲勒大學,在免疫學和生物化學領域接受博士生訓練。「對我來說,這段期間是很具啟發性的人生經歷。我是該校第一個被錄取博士班研究生的亞洲女性。而該校在生物醫學領域的成就是全球知名的。」王長怡透露說:「當時『免疫學』是醫學祕密武器的觀念剛萌芽,也是這樣的信念,吸引我投入這個無限可能的領域。」王長怡先後跟諾貝爾化學獎得主Robert B. Merrifield博士、諾貝爾醫學獎得主Gerald Edelman博士、諾貝爾生理學和醫學獎得主RalphSteinman博士學習,最後在「免疫病理學之父」Henry Kunkel教授的實驗室中進行博士論文研究,選擇人類免疫系統做為題目。「從洛克斐勒大學獲得生物化學和免疫學博士學位畢業後,我立即被當時世界上最大的癌症中心MemorialSloan Kettering Cancer Center (MSKCC)屬下的Sloan KetteringInstitute(SKI)邀請去建立我自己的分子免疫學實驗室,並幸運地得到Arthur J.和Leslie Levine基金及NIH的贊助。」王長怡說:「我是該研究所最年輕的首席研究員和實驗室負責人。」喜歡研發創新的王長怡,1985年創業,在紐約長島成立UBI集團,以動物及人體疫苗為主業,1998年應經濟部跟國發基金的邀請回台成立聯亞生技開發,隨後成立聯合生物製藥(簡稱「聯生藥」)及聯亞藥業(簡稱「聯亞藥」),打造了台灣最大的疫苗製劑生產線,從疫苗研發、原液生產、充填製劑到行銷,台美團隊一條龍。長達兩個多小時的訪談尾聲,王長怡突然起身,走到屋內一角,進入不到一坪的迷你內室。「在台灣的這段期間,每天幾乎工作都超過20小時,很忙碌,當覺得壓力大時,就會到角落的禱告室,靜坐並欣賞窗外滿園的綠、沈澱心情。」身為基督徒的她,在密室裡讓一顆心平靜安穩,重新得力。「我喜歡古典音樂、這也是我最好的紓壓方式。」很久沒看到先生、女兒跟女婿及外孫子女的王長怡開心地說,「等到聯亞UB-612取得EUA、完成接種後會想要盡快跟他們及UBI同仁見面。」
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金牌疫苗抗Delta4/免疫學博士:治療預防大不同 疫苗抗體「有效」比「量高」更重要
「怎樣的疫苗才算是一支好、成功的疫苗?」聯亞生技董事長王長怡表示,要看疫苗的用途,拿來治療的就要有效對抗病毒,拿來預防疾病的話,就要能讓人體免疫系統記憶住,接種疫苗後,面對該病毒能有效啟動自體免疫機制,兩者本質大不同,疫苗設計自然也不一樣。王長怡進一步解釋,「治療性疫苗,著重在能夠產生多少中和抗體以對抗疾病,因此中和抗體的數量很重要,但中和抗體會隨時間遞減,對抗病毒的效果也會愈來愈差,這或許可用來解釋『為何有越來越多的突破性感染發生?』所以有施打第三針的必要性。」「預防性疫苗則不同,它側重人體自身免疫細胞能否事先記憶對該病毒的免疫反應,遇到病毒時,只要能正確啟動、產生抗體,就可以有效對抗疾病。」因此她定義,「衡量一個成功疫苗的關鍵,是誘發人體免疫反應、產生免疫記憶的能力高下,而非中和抗體效價的高低。」聯亞生技台灣實驗室。(圖/總統府提供)「平時中和抗體若太高,會造成身體負荷太重。我的設計是平時中和抗體效價維持低位以減輕身體負擔,一旦發現病毒入侵,T細胞及B細胞的免疫記憶會被喚醒,然後人體迅速反應並精準消滅病毒。」王長怡指出,這次中研院數據顯示受試者打UB612第三劑的中和抗體效價暴增37.2倍,再次證明T細胞及B細胞協同產生高效免疫記憶的重要功能。「施打第三劑,你可視為是加強針,來補強人體免疫反應,但,另一方面,也是一種便宜、簡易的第三期臨床試驗,就是模仿人體再次或真正遭遇病毒時的反應。」王長怡認為:「光從結果數據來看,UB-612的第三劑,無論前兩劑的劑量是高還是低,是10mcg、30mcg或是100mcg,都可以看到中和抗體的量顯著拉高,這就是正確啟動人體免疫反應的證據。這點,也是目前其它新冠疫苗都達不到的效果。」依據英國與印度的跨國最新研究發現,Delta變異株能夠讓已經完整接種新冠疫苗的人,抗體產生的保護效果下降8倍;此外,全世界愈來愈多醫護人員出現突破性感染。一位不願具名的醫界人士指出,「就Delta甚至更具免疫逃脫性的Mu病毒來勢洶洶,恐怕需要研發設計全新的新冠疫苗,現階段更迫切的是,如何加強醫護人員對變異株的疫苗反應。」