FLT3基因
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50歲男「長新冠」症狀不以為意 「久咳虛弱」竟是白血病作祟
一名50歲男性久咳、走路喘、臉色蒼白、身體虛弱，一直以為是「長新冠」後遺症、日久會好轉，直到診所醫師驚覺有異，抽血檢驗發現血球數值異常，轉至醫學中心及時確診急性骨髓性白血病(簡稱AML)。中華民國血液病學會秘書長侯信安醫師表示，過去兩、三年間偶見類似個案，然而長新冠不會臉色蒼白，病患有此症狀乃是造血功能異常所致，提醒民眾若有上述狀況應提高警覺，及早就醫。侯信安醫師說明，急性骨髓性白血病是成人最常見的血癌，發作快、病情凶猛嚴重，可說是最惡名昭彰的癌症之一。台灣每年約新增850至900人，男多於女，半數在60歲以上。台大公共衛生學院曾針對17種癌症進行「存活分析」與「健康醫療費用」研究，白血病是生命損失最多(17.5年)的癌症，且根據健保資料庫分析高齡患者其中位生存期僅3個月，20年來沒有改善。高疾病負擔與高死亡率，是台灣重大的公衛挑戰。患者出現無法成熟分化的骨髓芽細胞遍布在血液及骨髓中，取代正常血球。也因此紅血球不夠而導致臉色蒼白、氣喘如牛。正常白血球不足易感染發燒。異常血球大量增生在骨髓，造成骨髓膨脹、疼痛。血小板不足使得凝血功能變差，導致異常流鼻血、牙齦出血、拔牙後血流不止，或不明原因多處瘀青；女性則會出現經血量突然大增，或經期拉長。侯信安醫師解釋，急性骨髓性白血病的成因多數是患者出現基因突變或染色體異常，少數則是曾接觸大量輻射、暴露化學治療或化學溶劑或燃料物質等因素而導致。此外，「慢性骨髓性白血病」(簡稱CML)患者，倘若沒有接受治療，或是未規律用藥、回診追蹤，而導致病情惡化、甚至產生抗藥性，也可能轉為急性骨髓性白血病。因此侯醫師呼籲，CML患者務必規律用藥、定期回診追蹤，若能達到深度緩解治療目標，不但可避免惡化，也可以爭取停藥機會。侯信安醫師說，急性骨髓性白血病的四大症狀「臉色蒼白疲倦」、「不明原因發燒」、「未碰撞卻有瘀青出血」、「骨骼疼痛」因為不具特異性，易被忽略。有患者反覆發燒、疲倦，以為感冒遲遲未癒。也有患者突發牙齦持續出血，以為罹患牙周病。上述病人可透過血液檢查發現血球異常，並進一步經由骨髓檢查確診。因病情惡化快速，若延遲治療，恐引起嚴重感染或大量出血等併發症。因此及早診斷，把握治療黃金期，可降低疾病對身體的衝擊。過去醫師透過急性骨髓性白血病病患的細胞型態學與染色體或基因變化，為患者進行風險分類、研擬治療計畫，評估如何搭配化療、標靶治療、血液幹細胞移植，以獲得最佳療效。隨著基因檢測進步，以及醫界對疾病與基因更加瞭解，此病已進入精準治療時代。世界衛生組織 (WHO)、國際共識分類 (International Consensus Classification，簡稱ICC)與歐洲白血病研究網 (ELN) 去年 (2022) 針對急性骨髓性白血病提出最新疾病分類共識，幫助評估不同患者的風險，以落實個人化精準治療，讓患者在最適當時間點接受最適合的治療，或進行血液幹細胞移植，有效增加病人存活率、延長存活期。此新分類指引也將影響臨床試驗的收案條件與各國的給付標準。臺大醫院依據國際最新分類指引，對院內急性骨髓性白血病以及血癌前期的骨髓化生不良症候群患者進行研究，發現約二至三成患者被重新分類，並依據基因變異、風險高低，調整最適合的治療方式，達到更好的預後。然而，這些患者無法使用到新指引所建議的治療，主要是台灣面臨藥物可近性的雙重阻礙：第一重阻礙「國外新興標靶選項多，台灣病友卻等嘸」：近年有多款創新標靶藥物成功突破治療瓶頸，幫助有基因變異，或無法接受高強度化療的年長者或年輕有共病患者達到良好治療效果。美國過去五年來已核准十種創新標靶藥，台灣僅核准四種，導致國內患者儘管依據新的分類指引需積極治療，卻面臨無最佳藥物可用的困境。第二重阻礙「健保給付條件嚴格」：台灣目前僅兩款標靶藥獲健保給付，包括BCL-2抑制劑與FLT-3抑制劑。前者不需基因檢測，可幫助年長者以及年輕但是有共病的患者，將存活期從3個月延長到12個月。後者搭配化療，可以幫助三成具FLT3基因變異的高風險病患，消滅過多的異常血球細胞並恢復正常血球細胞數量。然而健保給付條件嚴格或使用療程短，使得治療成效受到限制。此外，有一半的病人會復發，導致治療困難，加上傳統化療效果有限，期盼第二線標靶藥物也能獲得給付。以往急性骨髓性白血病患者在接受化學治療達到深度反應後，缺乏有效的治療來維持病況避免復發。而台灣在今年1月份引進了一款新的口服去甲基化藥物，可以延長患者的無復發存活期，也期待未來盡快納入健保。侯醫師表示，單有好的診斷與治療分類，若病人無法使用到最適藥物，或治療時間不足，治療成績將面臨瓶頸。面對藥物可近性的困境，除了鼓勵患者參與臨床試驗與藥廠的恩慈計畫，侯信安醫師也期盼政府持續協助這群病患的迫切需求，加速新藥核准與給付，放寬給付條件，同時考量將次世代基因定序檢測納入給付，為患者帶來全新的治療希望。
快速索命癌？！復發時間5倍速快轉 壽命平均減少17.5年
一名54歲急性骨髓性白血病患，前陣子連續發燒2天後病況急轉直下，傍晚便出現血尿，甚至眼眶、鼻子出血險些送命。緊急送醫後，病況才趨於穩定。中華民國血液病學秘書長暨台大醫院血液腫瘤科醫師侯信安表示，急性骨髓性白血病（AML）為白血病（血癌）中的一種，其中合併FLT3基因變異的惡性高，更有「壽命損失多、復發快、致命快」的三大快速索命特性，也使得臨床治療更加棘手。過去針對AML且帶有FLT3基因變異的患者來說，當面臨復發，治療方法僅有高劑量化學治療，但隨之而來的是患者難以承受的副作用。近期臨床已有新一代標靶藥物可供選擇。新一代標靶藥物有助降低FLT3基因變異復發患者4成死亡風險，更可延長復發後的完全緩解期，即幫助患者體內血癌細胞比例大幅下降至5%以下；不僅安全性高，且為單一藥物口服治療，使用上方便，同時兼顧患者的生活品質與療效，有效延長患者整體存活時間，明顯增加患者等待骨髓移植的時間與機會，為治療逆境帶來生機。據106年癌症登記報告指出，AML罹病數逐年攀升，10年增1.3倍；台灣新診斷血癌病例約2355名，其中有將近35% (806人)為AML，是成人最常見的血癌種類。侯醫師表示，AML患者中逾半數為60歲以上年長者，隨著罹病年紀增加，治療也相對困難。除了年齡因素外，AML若合併FLT3基因變異其治療更加棘手，因FLT3導致AML具三大快速索命的特性：復發快、致死快、壽命損失多，導致治療的難度倍增。相較於其他常見惡性高的癌症，急性血癌快速減少患者17.5年壽命，健康損失年為各癌之冠。若無法接受幹細胞移植，第一年整體存活率僅15%、第五年存活率5%，存活率較非FLT3基因變異AML患者少4~8倍。侯醫師指出，AML患者於首次治療後，高達5-6成患者於2-3年內恐將會面對復發問題，若為FLT3基因變異，其復發風險較一般患者增15%、復發時間更以5倍速快轉(6-7個月)、復發後救援性治療成功率更少3倍之多 (67% vs. 22%)。簡言之FLT3變異的AML 惡性高、復發快，更讓治療十分棘手！過去，針對FLT3基因變異復發或無法達到完全緩解 (癌細胞比例下降至5%以下) 的患者，臨床僅能考慮給予高劑量化學治療或血液幹細胞移植。但問題是，這些癌細胞通常具有高抗藥性，化療效果常常不盡理想，很多患者也因疾病控制不佳而無法接受骨髓移植。據統計，復發患者中不到1/10有機會進入第二次完全緩解。而高劑量化療的另一大問題來自於短時間但「強烈的副作用」，如：白血球低下合併發燒與感染、腹瀉、掉髮與噁心嘔吐等問題，使得多數的高齡患者難以承受。針對FLT3基因變異復發或無法達到緩解，已有新一代標靶藥物可供患者選擇。據研究指出，相較於高劑量化療，新一代標靶藥物有助增加2成復發後第1年的存活率，亦可降低近4成死亡風險(36%)。更值得一提的是，新一代標靶藥物能幫助患者爭取長達一年半的完全緩解時間，高出傳統化療7倍之多，更重要的是可以爭取更多能接受血液幹細胞移植的機會。由於AML病程發展因人而異，醫師將會依據患者年齡、共病狀況、基因變異的種類或是否有罹癌病史，擬定個人化的治療方針，以提升預後，減輕副作用且避免療程中斷。侯醫師最後也提醒AML患者，一旦突然出現高燒、牙齦出血、骨頭疼痛或出現不明瘀青等問題，應盡速回診確認體內血癌細胞是否增生。若面臨到復發後的治療選擇，建議與醫師討論合適的治療方針。