黃怡翔
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糞便立大功！可預測肝癌治療效果 榮陽交研究成果登國際期刊
糞便總給人汙穢、不潔的印象，甚至讓人避之唯恐不及，但最新的研究卻發現：糞便中的細菌可以有效預測免疫療法對肝癌的治療效果。腸道中有好菌相的病患，不僅免疫治療反應較佳，存活率也明顯較高。免疫療法是近年治療癌症的新選擇，特別是對於那些無法透過手術切除的肝癌患者更具有重要性。然而，目前仍缺乏有效的生物指標來預測免疫療法對肝癌的治療效果。臺北榮總胃腸肝膽科主任黃怡翔，同時也是陽明交大臨床醫學研究所講座教授領導的肝癌團隊，自2018年起，對於在臺北榮總接受免疫治療的41位肝癌患者，在其治療前收集糞便檢體，並與17位健康民眾的糞便檢體，進行腸道微菌叢的次世代基因定序比較分析，後續另以33位肝癌患者的檢體做分析驗證。一般而言，肝癌患者糞便以厚壁菌門和擬桿菌門的細菌為主。在那些腫瘤惡化患者的糞便中，研究團隊觀察到有較多的普雷沃氏菌（Prevotella 9，擬桿菌門）；相反地，對於免疫療法有良好反應的患者糞便中，則是以毛梭菌（Lachnoclostridium，厚壁菌門）、韋榮氏球菌（Veillonella，厚壁菌門）占大宗，同時毛梭菌的豐富程度也與患者糞便中的次級膽酸濃度有顯著的相關性。整體而言，腸道內有好菌相的病患，其肝腫瘤對免疫治療的反應以及存活率皆明顯較佳。根據統計預測：糞便中有較多毛梭菌但較少普雷沃氏菌的患者，其存活率的中位數可達22.8個月，是最佳情況。黃怡翔教授表示，人類的腸道系統內共生著數以兆計的腸道細菌，與人體的營養、代謝、免疫等機能息息相關。不只是肝癌，也有研究指出腸道微菌叢能調節黑色素瘤、部分肺癌和腎臟癌對於免疫治療的反應。腸道菌叢對於腫瘤治療仍未臻明確，但有一些研究發現毛梭菌具有抗發炎的潛力，而普雷沃氏菌則與發炎失衡有關，這些可能都是腸道細菌影響免疫療法的原因。研究團隊成員，同時也是臺北榮總胃腸肝膽科主治醫師李沛璋表示，臺灣乃至於整個亞太地區皆為肝癌的盛行區，這項研究成果有助於臨床醫師以非侵入性的方式預測肝癌病患接受免疫治療後的腫瘤反應及存活預後，進而提供病患更適切的治療模式以對抗肝癌，降低肝癌的死亡率。雖然科學界並不是首次發現腸道細菌與癌症治療有關，例如先前的動物與人體試驗都曾發現雙岐桿菌（Bifidobacterium）與瘤胃菌（Ruminococcaceae）會影響黑色素瘤的免疫治療效果，但本次發表的成果是首次針對肝癌免疫療法與腸道細菌的研究。這項研究榮獲今年歐洲肝病醫學會年會肝癌類別的最佳研究，並已發表於國際知名期刊《癌症免疫治療期刊》（Journal for ImmunoTherapy of Cancer）。
新研究！生物製劑雖能控制免疫疾病 卻會導致「病毒反撲」恐讓B肝復發
B型肝炎病毒感染是國人重要疾病，若沒有適當的監測與適時的藥物治療，可能產生B型肝炎發作而導致肝衰竭甚至死亡。B型肝炎病毒在人體內會受到免疫系統的控制，然而一旦人體免疫力下降無法壓制病毒，就會讓B肝病毒大量快速複製，進而產生肝炎發作。近年來在風濕免疫疾病治療的進展下，發展出許多生物製劑，都比過去更能有效地控制疾病病程，保護關節，改善病友生活品質。但同時可能導致人體免疫力下降，產生B肝復發風險；即使在B型肝炎痊癒的患者，仍可能發生B型肝炎表面抗原從陰性轉變為陽性並產生肝炎發作。臺北榮總內科部胃腸肝膽科黃怡翔主任所領導的B型肝炎研究團隊，過去就曾發現莫須瘤（一種B細胞抑制劑）治療對於B型肝炎痊癒的患者，仍有很高的B肝復陽風險。最近臺北榮總胃腸肝膽科及風濕免疫科共同發表1937位類風濕性關節炎患者接受各類型免疫抑制劑治療長期追蹤結果，發現除了莫須瘤具有最高的B肝復陽風險，恩瑞舒(一種CTLA-4融合蛋白，可以讓免疫T細胞活化剎車)也具有B肝復陽風險。值得注意的是即使病人在免疫抑制劑治療前帶有B型肝炎表面抗體，在治療中仍可能產生抗體消失與B肝復發；此研究成果已發表於風濕免疫學頂尖期刊《Annals of the Rheumatic Diseases》。臺北榮總內科部過敏免疫風濕科陳明翰醫師表示，類風濕性關節炎患常需接受長期免疫抑制治療，以控制疾病進程，減少關節破壞。近年來研究發現施打生物製劑可能影響人體對抗B肝病毒的能力。在長時間的免疫制劑治療下，可能使B型肝炎發作。一位68歲男性，2014前診斷為類風濕性關節炎，因口服疾病修飾抗風濕病藥物治療效果不佳，2015年起接受恩瑞舒(Orencia)治療，病人關節炎受到良好控制。因此病人為康復型B型肝炎患者，持續追蹤肝指數、黃疸指數，及每年追蹤B型肝炎表面抗原。2021年1月此患者發生B型肝炎表面抗原轉為陽性，B肝病毒量已上升至1520萬IU (正常為測不到)。風濕免疫科醫師保持高度警覺性，及時轉介至胃腸肝膽科接受抗病毒治療，目前病患B肝控制良好，且持續接受恩瑞舒治療，關節炎也得以受到穩定控制。臺北榮總胃腸肝膽科李懿宬醫師提醒，台灣B型肝炎盛行率高，在使用免疫抑制劑治療前，務必幫病人檢測B肝抗原與抗體，即使是B型肝炎痊癒的患者也不可輕忽。在免疫抑制劑治療過程中，除了定期檢驗肝指數、黃疸指數，也需追蹤B肝表面抗原與抗體。若接受高強度的免疫抑制劑治療，像是莫須瘤與恩瑞舒，因B肝復發率高，也需考慮預防性使用抗病毒藥物。健保在今年3月1日起，擴大B肝抗病毒用藥之給付，包含B肝表面抗原陽性患者使用莫須瘤或長期高劑量類固醇，或使用免疫抑制劑治療後產生B型肝炎發作者，都可給予B肝抗病毒治療。針對B肝高復發風險病人預防性使用抗病毒藥物，對於中低復發風險病人定期監測，若B肝發作及時給予抗病毒治療，才能確保B肝病人接受免疫抑制治療的安全性。
肝腫瘤大到像一顆手球 免疫組合療法挽救生機
今年66歲的洪先生，6年前因身體莫名疲憊、3個月內體重減輕10公斤，檢查確診為肝癌，隨即動手術摘除14公分、手球大的肝腫瘤，本以為從此健康，沒想到3年後工作忙碌之際，肝癌復發，陸續接受栓塞等治療仍不見效，甚至轉移至骨頭和肺部，生活也因藥物副作用而痛苦不堪，直到醫師建議免疫組合療法，才逐漸讓病情獲得控制，人生現出曙光。台灣肝癌醫學會常務理事黃怡翔醫師表示，免疫療法單獨使用的效果有限，各國醫藥科學家為提升腫瘤反應率，紛紛嘗試幫免疫療法找搭檔，包括：兩種免疫治療藥物併用、免疫治療藥物搭配傳統TKI標靶藥，或者免疫治療藥物搭配抗血管新生標靶藥等，皆有臨床試驗正在進行中。由此可見，免疫組合療法必定是未來治療晚期肝癌的主要潮流。然而，誰是免疫療法的最佳拍檔？兩種免疫治療藥物併用，醫界擔心有提高免疫風暴的風險；傳統標靶則因機轉，作用點多，較可能在全身各處引發不同的副作用，包括皮疹、手足症候群或腹瀉等。需注意的是，這些大多是早期臨床試驗，僅有免疫治療搭配抗血管新生標靶，取得大型三期臨床試驗的數據。一份針對晚期肝癌一線治療患者進行的跨國性研究顯示，免疫治療搭配抗血管新生標靶藥能提升腫瘤反應率達近3成，是一線傳統標靶治療的2-3倍，且近9成病友保持6個月疾病不惡化，近1年生活品質不惡化，突破近11年來晚期肝癌一線治療的瓶頸，成果優異，不僅締造「贏延命」與「贏生活品質」的雙贏紀錄，接連獲得美國FDA和我國衛福部核准，美國腫瘤醫學會也大力推薦，將其列為晚期肝癌的優先治療對策之一。黃怡翔醫師說明，腫瘤細胞有多種的存活機轉，藉新生不良的血管竊取養分便是其一，而免疫治療在抗血管新生標靶藥物的幫忙下，能夠更有效地維持良好的腫瘤微環境，幫助免疫細胞正確辨識癌細胞，進而殺死癌細胞。另外，晚期肝癌的治療就像打棒球，當先發投手越強、撐的局數越多，贏得勝利的機會自然較高，因此臨床普遍認為免疫組合療法的使用應趁早。桃園長庚醫院腫瘤科楊展庚醫師也分享臨床治療經驗。前述的洪先生，本身是B型肝炎帶原者，6年前確診肝癌且經手術切除腫瘤，沒想到戰勝肝癌的愉快時光沒有維持很久，3年後便因工作忙碌與壓力而復發，從此展開艱辛的肝癌治療路程。楊展庚醫師表示，洪先生復發後，先接受局部栓塞治療，但效果不彰，2-3個月後二度復發；隨後接受其他治療，初期有效，但拉肚子、皮膚癢、上吐下瀉等副作用卻讓他苦不堪言，且治療4個月左右就三度復發，甚至出現肺部與骨頭轉移，情緒變得暴躁易怒又無奈。幸好，樂於助人又積極的洪先生，並未放棄希望，隨後在醫師評估下接受免疫組合療法，2-3個月就明顯看到效果，癌細胞獲得控制，副作用幾乎沒有察覺，得以維持良好的生活品質，漸漸找回正常生活的步調。
「國際創舉」北榮發表康復型B肝研究 免疫治療有風險
臺北榮總長期追蹤1494位康復型B型肝炎類風濕性關節炎患者發現，其中17位患者發生B型肝炎病毒表面抗原陽轉，也有患者發生嚴重肝炎，更值得注意的是從接受免疫抑制治療到發生B型肝炎病毒表面抗原陽轉（即已經消失的表面抗原再次出現）的時間短則2年，長則可達20年。此為國際首次大規模且長時間追蹤得到之重要研究成果，已發表於美國胃腸病學協會知名期刊(Clinical Gastroenterology and Hepatology)。B型肝炎是臺灣的國病，過去有高達三百萬人是屬於B型肝炎帶原者，影響國人的健康甚鉅。臺北榮總胃腸肝膽科黃怡翔主任表示，近年來因疫苗政策及健保擴大B肝健保給付，帶原者已日漸減少，根據民國107年臺灣肝臟研究學會的調查，全臺B型肝炎帶原者已經跌破200萬大關。但仍然有一大部分的人為康復型B型肝炎感染（resolved hepatitis B），亦即B型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)雖然消失了，但B型肝炎病毒核心抗體(Anti-HBc) 仍呈陽性，這些病人原則上不會復發，但仍有人會因免疫力低下而發生B型肝炎病毒表面抗原陽轉的情形，進而造成肝炎，甚至有生命的危險。臺北榮總內科部過敏免疫風濕科蔡長祐主任表示，類風濕性關節炎患者是一種慢性關節炎，需長時間接受免疫調節的治療，包含一般口服的疾病修飾抗風濕病藥物或施打生物製劑，來延緩疾病的進程，減少關節的破壞。但過去對這些藥物是否會影響人體抑制對抗B型肝炎的能力，進而使康復型B型肝炎的患者變成帶原者的情形並不清楚。B型肝炎病毒表面抗原陽轉發生的機會不高，但可以在長時間的免疫制劑治療後發生。蔡主任建議即使是康復型B型肝炎，也需要定期追蹤B型肝炎病毒表面抗原以及其抗體，才能讓患者遠離嚴重肝炎的風險，也能減少政府醫療支出。57歲女性，10前年診斷為類風濕性關節炎，因口服疾病修飾抗風濕病藥物治療效果不佳，98年1月起接受腫瘤壞死因子抑制劑（恩博）治療，剛開始反應良好，但效果漸漸變差，99年2月改以莫須瘤（一種B細胞抑制劑）治療，病人關節炎受到良好控制。因此病人為康復型B型肝炎患者，持續追蹤肝指數、黃疸指數，及每年追蹤B型肝炎表面抗原。106年8月此患者發生黃疸，肝功能也異常上升，雖四個月前剛驗過B型肝炎表面抗原為陰性，醫療團隊仍保持高度警覺性，再次驗B型肝炎表面抗原變成陽性，B肝病毒量139,000 IU/Ml,正常偵測不到，為康復型B型肝炎發生B型肝炎病毒表面抗原陽轉且合併肝炎發作案例，及時接受抗病毒治療之後順利康復。黃怡翔主任提醒，對長期使用免疫調節劑的患者，除了驗B 型肝炎表面抗原篩檢出帶原者以外，也應該要測B 型肝炎病毒核心抗體，若為康復型B 型肝炎也不要輕忽， 除了定期驗肝指數及黃疸指數以外，至少一年追蹤B 型肝炎表面抗原，患者們也要配合醫囑規則回診接受檢查。