葉俊男
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43歲男罹罕見骨盆腔肉瘤 精準醫療助攻「保住膀胱直腸」重獲新生
林口長庚去年收治一名病患因解尿與排便困難就醫的43歲運輸業司機，負責診治的林口長庚一般外科系葉俊男主任表示，影像檢查與病理切片診斷出直徑10公分大肉瘤，並明顯壓迫到膀胱與直腸。一開始以胃腸道基質瘤一線標靶藥物進行治療，但腫瘤持續惡化變大至14公分，林口長庚病理科黃士強醫師進一步檢測出顯著的Pan-Trk染色結果，經次世代定序分析確認帶有罕見的NTRK基因融合，在口服標靶藥物NTRK蛋白抑制劑治療3個多月，檢查發現腫瘤縮小到4公分。林口長庚泌尿腫瘤科林柏宏醫師再以達文西輔助腹腔鏡手術精細切除殘餘腫瘤保留了直腸與膀胱原本的功能，透過多科際團隊合作，讓病人維持既往的生活品質且順利繼續司機工作。至今滿一年未復發，順利重返職場，解除原本擔心膀胱重建和人工肛門的危機。葉俊男主任表示，此案例體現精準醫療對於惡性腫瘤不可或缺且顯著的療效，將一個傳統手術可能要面臨骨盆腔大範圍切除、合併人工肛門及尿道重建手術的個案，轉變為透過基因檢測給予精準標靶藥物治療讓腫瘤縮小。林柏宏醫師認為，能讓病人重新回到工作與生活，且不需要人工造口或引流袋，是本個案重要的臨床價值。林口長庚醫院的這個案例報告已被刊登在2023年1月國際知名期刊《美國臨床癌症學會精準腫瘤期刊（JCO precision oncology）》。林口長庚腫瘤科黃文冠醫師解釋，NTRK基因中文名稱為神經營養因子受體絡氨酸激酶，活化後會促進細胞增殖與分化等功能。NTRK基因融合是指不同染色體之間或同一條染色體內發生基因之間重新排列，使得NTRK基因與其他基因緊密結合在一起。NTRK基因融合會導致細胞的酪胺酸激酶訊號的異常激活，促進部分兒童或成人實體腫瘤發展，研究顯示NTRK基因融合是重要的致癌驅動因子。黃文冠醫師表示，雖然帶有NTRK基因融合並不常見，在所有實體腫瘤約占1%，但已有對應的標靶藥物NTRK蛋白抑制劑能抑制腫瘤細胞內異常的NTRK活化訊號傳遞，出現顯著的腫瘤反應療效。第一代NTRK蛋白抑制劑有兩種口服標靶藥物，相繼在2018年和2019年經FDA核准，適應症用於帶有NTRK基因融合的實體腫瘤，台灣的食品藥物管理署也已許可上市，不過目前於成人尚未健保給付。
腹脹噁心當心罹「惡性肉瘤」 新藥納健保增加存活期
台灣每年新增約400例胃腸道間質瘤（簡稱GIST）案例，過去對於無法手術切除或出現轉移性患者，會使用標靶藥物進行治療，不過臨床數據顯示，對於血小板衍生生長因子α受體（PDGFRA） D842V基因突變的胃腸道間質瘤患者，傳統標靶藥物治療效果不佳，無法滿足這類患者的治療需求，只能仰賴現有的「突破性基因精準藥物」，但高昂的自費藥物卻讓患者使用不起，所幸日前健保署已經正式通過核准「突破性基因精準藥物」健保給付，大幅減輕患者經濟負擔。社團法人分子醫學會理事長暨林口長庚一般外科主任葉俊男醫師表示，胃腸道間質瘤是發生在胃腸道粘膜下的惡性腫瘤，並不屬於胃癌或腸癌等「腺細胞癌」，而是一種特別的「肉瘤」，約有6成長在胃部，3成在小腸，其次為大腸及直腸，最常發生在50~60歲中老年族群。其症狀多半以出血（如胃出血、解黑便或貧血等）和胃腸道症狀（如腹脹、噁心或嘔吐等）為主，但因臨床症狀不典型，故不易被察覺或常被誤認為其他疾病而延誤診斷及治療。葉俊男醫師說明，胃腸道間質瘤（GIST），經診斷後可以分成「原發型」及「轉移型」二種，若是「原發型」小腫瘤，目前透過手術切除即可，通常預後效果良好。但若評估腫瘤過大或「轉移型」等不適合手術時，則需改為標靶藥物治療，此時會建議患者在用藥前先進行基因檢測，胃腸道間質瘤（GIST）主要是由KIT（佔75%）或PDGFRA（約10%）基因突變所造成因部分基因變異型患者對傳統標靶藥物治療效果不彰，若能提早確認是PDGFRA（D842V基因變異）胃腸道間質瘤患者，便能在第一時間透過「突破性基因精準藥物」給予有效治療。臺北榮總醫學研究部臨床研究科主任顏厥全主任表示，臨床曾經收治一名60歲的婦人，因健康檢查意外在胃部發現腫瘤，並確診為胃腸道間質瘤（GIST），但因腫瘤腹膜轉移，無法透過手術切除，因此透過口服標靶藥物治療；未料在服用一線、二線標靶藥物及進行栓塞手術後，婦人仍有胃出血問題，疾病不見好轉；後來建議她進行基因檢測，竟發現其胃腸道間質瘤為PDGFRA D842V基因變異所導致，經使用「突破性基因精準藥物」治療，一個月後腫瘤明顯縮小，也改善胃出血、貧血及解黑便等症狀，目前預後狀況良好。顏厥全主任說，目前國內PDGFRA D842V基因突變的GIST患者每年人數雖僅約12例，但因過去基因檢測率低，推估仍有不少潛在患者尚未被發現。另外，過去因傳統健保標靶藥物對該類患者治療效果普遍不佳，根據臨床數據顯示，使用新型「突破性基因精準藥物」治療後，超過90%的患者腫瘤縮小，且無疾病惡化存活期更可達近3年。現今「突破性基因精準藥物」已正式通過健保給付，適用於PDGFRA D842V基因變異型的GIST患者，能替患者及家庭省下龐大藥費，提高就醫治療意願，相信可以嘉惠更多患者。顏厥全主任提醒，民眾若有腹脹、出血等消化道相關症狀，應提高警覺及早就醫檢查，即便確診為胃腸道間質瘤患者，現今醫療也能給予良好的治療，透過基因檢測加上精準治療，讓胃腸道間質瘤患者也能擁有健康「胃」來。
揮別無效治療！ 食藥署核准晚期胃腸道基質瘤治療新利器
根據國健署107年癌症登記報告顯示，胃腸道基質瘤者每年至少新增400至500名患者，其中有3成為復發或轉移性的胃腸道基質瘤，且帶有特定基因突變的患者，除了預後較差之外，當前的治療並不能全面照顧胃腸道基質瘤患者。所幸，今年食藥署已核准針對血小板衍生生長因子α受體(PDGFRA) D842V突變，無法切除或轉移性胃腸道基質瘤的成年病人，已有GIST突破性基因精準藥物，可延長患者無疾病惡化存活期，提供患者更好的治療選擇。中華民國癌症醫學會陳立宗理事長指出，胃腸道基質瘤(簡稱GIST）好發於60至70歲，男女比例約1比1。平均發生率約百萬分之10至20，盛行率約1700多位患者。胃腸道基質瘤初期幾乎沒有任何症狀，在腫瘤還沒有變大時，內視鏡也不一定能準確觀測到、也無法從糞便潛血中測驗出腫瘤，多數患者是因腫瘤大到一個程度，產生腸胃道出血、便血、腹痛、噁心嘔吐或腸阻塞等症狀就診後才得知。陳立宗理事長說道，胃腸道基質瘤有別於一般常見的胃腸道上皮細胞之腺癌，起源於胃腸道Cajal氏間質細胞的腫瘤之少見腫瘤，主要發生於胃（46%）、小腸（45%）、大腸（9%）及其他腹腔器官（5%）。然而，占比最高的胃腸道基質瘤PDGFRA外顯子18突變患者，過往缺乏有效治療方式。陳理事長補充，針對晚期患者，特別是PDGFRA外顯子18突變（含D842V突變）胃腸道基質瘤患者，治療策略仍以KIT基因變異原則治療，但治療反應率皆不高，這也顯示過往治療，並未能完善提供PDGFRA外顯子18突變（含D842V突變）胃腸道基質瘤患者適切的治療。財團法人台灣分子醫學會葉俊男理事長指出，過往針對胃腸道基質瘤患者的治療方針，仍以傳統標靶治療藥物為主，依照過往回溯性試驗顯示，轉移性PDGFRA D842V基因突變的患者，使用當前第一線標靶治療，平均無疾病惡化存活期只有2.8個月，且整體反應率為0，相比不具PDGFRA D842V突變的病人之平均無惡化存活期則為28.5個月，因此，以現行健保藥物治療對於PDGFRA外顯子18（包括PDGFRA D842V突變） 基因突變的胃腸道基質瘤患者治療效果不佳。所幸，今(110)年四月，食藥署已核准針對血小板衍生生長因子α受體(PDGFRA) D842V突變，無法切除或轉移性胃腸道基質瘤的成年病人，可使用GIST突破性基因精準藥物。葉俊男理事長進一步說明，某些PDGFRA突變會導致這些受體的產生自我磷酸化與分子組成活化，促使腫瘤細胞增生，GIST突破性基因精準藥物是一種酪胺酸激酶抑制劑，會與PDGFRA和PDGFRA D842突變體結合，可抑制與激酶抑制劑抗藥性有關的PDGFRA D842V突變體自我磷酸化，同時抑制腫瘤細胞增生。葉俊男理事長說道，國外臨床試驗顯示，對於PDGFRA外顯子18突變（包括PDGFRA D842V突變）的胃腸道基質瘤患者，於第一線足劑量使用GIST突破性基因精準藥物，無疾病惡化存活期可達34個月，且97%的患者腫瘤明顯縮小，且根據美國國家癌症資訊網指引（NCCN）推薦，存在PDGFRA外顯子18突變（包括PDGFRA D842V突變）的胃腸道基質瘤患者建議於一線使用GIST突破性基因精準藥物，且在現行核准的標靶治療後疾病惡化進展的患者，後線治療亦建議使用GIST突破性基因精準藥物。陳立宗理事長呼籲，由於胃腸道基質瘤患者基因突變多元，透過基因檢測有助預後的預測及治療的選擇，且基因檢測是患者明確分型、準確用藥的重要方式，建議胃腸道基質瘤患者皆能及早檢測，擴大基因檢測率是診斷的必然要求。葉俊男理事長進一步補充，精準醫療是當前癌症治療最新趨勢，同時也是健保署目前戮力推行的方向，盼望GIST突破性基因精準藥物未來若能獲得健保給付，針對此類病患族群將可取代現行無效治療，節省健保資源並可將治療效益嘉惠到更廣泛的病患。
破除家族詛咒1／有夠衰！命中注定難逃脫 這些人罹癌率暴增20倍
癌症蟬聯38年國人死因之首，平均每4分31秒就有人罹癌，當周遭越來越多人罹癌時，甚至親友紛紛中鏢時，不禁讓人恐懼「下一個會不會是我？」事實上，若家族基因中有致病性的突變，就會猶如詛咒般一代傳一代，研究發現罹癌機率將暴增20倍！30多歲的黃先生(化名)因為時常昏倒、低血糖而就醫，經診斷後為第一型多發性內分泌腫瘤中的胰臟神經內分泌腫瘤，包括蘋果Apple創辦人賈伯斯、藝人馬如龍都患有神經內分泌腫瘤這個癌症，最後都不幸過世。蘋果創辦人賈伯斯、藝人馬如龍都罹患名為「神經內分泌腫瘤」的癌症，最後不幸辭世。（圖／報系資料庫）收治黃先生的林口長庚一般外科系系主任葉俊男醫師表示，黃先生發病不久之後，弟弟、妹妹也陸續發病。「後來發現黃先生的父親也患病，第一代、第二代都已罹癌，這讓我們懷疑家族有遺傳性癌症，便對黃先生的一對子女進行基因檢測。」葉俊男表示，第一型多發性內分泌腫瘤是MEN1基因突變所導致，基因檢測結果發現黃先生年僅19歲、15歲的兒女同樣帶有突變基因，雖然尚未發病，但目前每半年就要進行抽血、電腦斷層的定期檢查，一發現腫瘤就要及早治療。醫師葉俊男表示，遺傳性癌症基因的致病性是確定的，猶如命中注定。（圖／葉俊男醫師提供）「每個人都有23對染色體，每對染色體中，都從雙親遺傳下來而帶有獨特基因特徵，如果這個神經內分泌腫特徵突變進而會影響DNA修復功能，就容易產生異常細胞而罹癌。」葉俊男說，遺傳性癌症大約佔一些癌症5~10%，雖然機率小，卻確定有罹癌風險。舉例來說，吸菸是許多癌症的危險因子之一，但只能判斷具有相關性，並非吸菸就一定會罹癌，「但若帶有遺傳基因，幾乎就是命中注定罹癌風險高，罹癌機率是一般人的20倍！」吸菸雖是罹患癌症的危險因子之一，但沒有絕對相關，目前無研究證明吸菸一定會罹癌。（圖／報系資料庫）（《周刊王》提醒您，抽菸有礙健康，戒菸專線：0800-636363）
破除家族詛咒2／我有遺傳癌基因嗎？ 醫：快向父母確認4條件
目前已知遺傳性癌症相關的基因高達90個以上，其中最有名的就是BRCA1、BRCA2基因，會導致乳癌、卵巢癌等等，尤其在好萊塢女星安潔莉娜裘莉現身說法之後，更讓BRCA1、BRCA2聲名大噪。安潔莉娜裘莉的母親與阿姨分別因卵巢癌與乳癌過世，因此讓她決定接受基因檢測，果然發現自己也遺傳BRCA1基因的突變，為了不想壟罩在癌症陰影之中，便預防性切除乳房、輸卵管及卵巢。好萊塢女星安潔莉娜裘莉發現自己遺傳BRCA1基因突變後，選擇預防性切除乳房、輸卵管、卵巢。（圖／Celine提供）林口長庚一般外科系系主任葉俊男醫師說表示，說大多數的細胞癌化需要時間累積，所以發病年齡大多在40歲之後，如果家族中有人20多歲就罹癌，或是腫瘤分布於多個部位、多位親友罹癌，或是患有罕見癌症，有上述4條件就可以考慮進一步進行基因檢測確認是否有遺傳性癌症基因。「最新的基因檢測方式是次世代基因定序(Next GenerationSequencing，簡稱NGS)，以前要針對3萬多個基因一一檢查，現在透過晶片就能快速檢查跟遺傳癌症有關連的基因，而且一生只需要檢測一次即可，大約要價3萬元左右。」不過，檢測就如同打開潘朵拉的盒子一般，正因為遺傳無法改變，有時反而會帶來沉重的心理壓力。「例如孩子可能會埋怨父母傳下不好的基因，或因預期未來會罹癌而影響心理等等。」葉俊男說。此外，若確認具有遺傳性基因之後，極少會像安潔莉娜裘莉那樣預防性切除器官，「因為是切不完的！」葉俊男說，基因影響的器官太多了，總不可能全部切除，所以大多數採取提早標的器官定期篩檢或預防性投藥，一定年齡之後並心智成熟之後再可慮預防性切除的方式。隨著醫療技術進步，基因檢測也愈來愈精準，可提供更多疾病治療的超前部署計畫。（圖／業者提供）
破除家族詛咒4／超前部署！好萊塢女星切乳 醫：只是降低為一般人的罹癌率
安潔莉娜裘莉發現自己遺傳BRCA1基因的突變之後，便預防性切除乳房、輸卵管及卵巢。中國附醫乳房外科鄭伃書醫師說，就算安潔莉娜裘莉如此「超前部署」，但也不過是將原本85%的乳癌機率，降低到一般人的10%機率，「還是可能會罹癌！」所以還是要定期篩檢追蹤。好萊塢女星安潔莉娜裘莉發現自己遺傳BRCA1基因突變後，選擇預防性切除乳房、輸卵管、卵巢。（圖／Celine提供）常見的遺傳性癌症類型有乳癌、大腸癌、卵巢癌、子宮內膜癌、多發性內分泌腫瘤等，根據美國臨床腫瘤醫學會，遺傳性癌症的定義是單基因發生致病性突變，例如BRCA1基因、MEN1基因突變等。至於常聽到的癌症家族史，則不屬於遺傳性癌症，可能一部分是先天基因遺傳，同時又與後天環境因子交互作用而形成，雖然可作為罹癌的危險因子，但較不確定，風險也相對較低。每個人都有23對染色體，其中都有遺傳自雙親的獨特特徵，但有缺陷也不代表一定會致病，須由醫師進一步判斷。（圖／123RF）不過，安潔莉娜裘莉的例子依舊影響許多乳癌患者的決定，鄭伃書說，臨床上有一些乳癌患者原本不需要切除乳房，但因為恐懼復發，所以希望進一步做乳房全切手術。「站在醫師的角度，實在很難告訴患者不需要全切，這時候就可以建議她做一下基因檢測，從科學數據上來分析是否需要。」鄭伃書說，這也是精準醫學的好處，可以減少患者不必要的恐懼。林口長庚一般外科系系主任葉俊男醫師說表示，基因檢測能了解自身健康風險，如果確認有遺傳性基因，可以提早預防或是安排相關保險與財務規劃，但就算確認不具遺傳性癌症基因，也不能掉以輕心，畢竟一個人罹癌除了先天基因的因素之外，後天的環境、飲食習慣也都極為相關，所以仍然需要定期篩檢、健檢。基因檢測無異常者，並不代表一定健康，還是要靠運動等良好生活習慣，來降低罹癌風險。（圖／林士傑攝）