榮陽交團隊
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榮陽交團隊「紅斑性狼瘡研究獲突破」 登國際期刊醫封面故事
免疫疾病是相當複雜的，一則刊登在今年二月《臨床研究雜誌》（Journal of Clinical Investigation）封面故事，榮陽交團隊證實免疫檢查點也能應用於紅斑性狼瘡的生物標誌，讓免疫檢查點可作為自體免疫疾病的預測標的。免疫療法是透過關閉「後天性免疫細胞」的剎車—免疫檢查點，藉此活化免疫細胞對癌細胞的偵測與攻擊能力。過去認為只有後天性免疫細胞才有免疫檢查點，但陽明交大臨床醫學研究所副教授陳斯婷2019年發現，單核球、巨噬細胞、樹突細胞等扮演第一道防線的「先天性免疫細胞」，也有一種名為NLRP12的免疫檢查點，證實免疫檢查點不只是後天免疫的專利，也讓這個概念可以應用於自體免疫疾病。紅斑性狼瘡是熟知的自體免疫疾病。陳斯婷與北榮過敏免疫風濕科及全人整合醫學科主治醫師曹彥博組成的研究團隊，首次將NLRP12免疫檢查點用於紅斑性狼瘡病患。他們觀察到68名紅斑性狼瘡病患周邊血液的免疫細胞中，NLRP12表現量明顯低於34名健康成人；在疾病活性比較高的病患，透過治療其NLRP12的表現量則會逐漸回升。在紅斑性狼瘡動物模型中，有著NLRP12基因缺陷的小鼠，比野生型小鼠有較高的自體免疫抗體，在腎臟切片中偵測到較嚴重的發炎反應和組織破壞，顯示紅斑性狼瘡活性會因為NLRP12的缺損而有所上升，與臨床上的觀察一致。陳斯婷表示，這是首度以NLRP12先天免疫檢查點表現量，具體定義紅斑性狼瘡患者具有發炎性體質。她說，第一型干擾素活化免疫細胞是導致紅斑性狼瘡的重要原因，研究團隊發現NLRP12表現低下會伴隨第一型干擾素高度表現，干擾素高度表現後又會調降NLRP12表現量，在病患身上形成惡性循環導致免疫恆定受到破壞，患者的免疫韌性(immunological resilience)不佳造就不穩定的發炎體質。正在陽明交大臨床醫學所攻讀博士的曹彥博醫師也說，紅斑性狼瘡是最具多樣表現而且複雜的風濕病。從輕微的皮膚表徵到嚴重的器官衰竭都有可能，目前仍缺乏用以評估病人對於藥物治療反應的生物標誌。未來可望發展以NLRP12表現量作為病患在個人化藥物選擇。這項研究參與的團隊包含陽明交大生命科學院分子醫學學程博士班學生曾方禹、趙之偉及國際研究生巴巴馬、陽明交大臨床醫學研究所研究助理莊雯婷，並由北榮過敏免疫風濕科提供臨床檢體，病理檢驗部主治醫師葉奕成協助病理切片染色及判讀，中山醫學大學神經外科主治醫師陳斯逸協助轉錄因子預測以及多位團隊成員共同參與。
治肺癌有新招！「基因剪輯」剔除腫瘤細胞 比標靶藥物更直接
標靶藥物是治療癌症的希望，但無論何種藥物最終都得面臨抗藥性的困境。榮陽交團隊成功在活體上利用基因剪輯技術，將一段致癌的環狀RNA(circRNA)基因剔除，證實這樣的方法可以抑制癌細胞生長，具有治療癌症的潛力。非小細胞肺癌佔所有肺癌的大宗，尤其肺腺癌更是台灣國人罹患的主要肺癌。科學家已經發現腫瘤細胞上的「表皮生長因子受體」(EGFR)活化後，會啟動細胞內一連串的訊息傳遞鏈，造成腫瘤細胞生長、轉移。這樣的發現促使標靶藥物的出現，其原理就是藉著酪胺酸激酶來抑制表皮生長因子受體的活性，進而阻斷癌細胞生長的訊息傳遞路徑。在台攻讀博士的奈及利亞籍Afeez Adekunle Ishola，與陽明交大藥理所講座教授邱士華醫師、臺北榮總醫學研究部助研究員王夢蓮博士、臺北榮總胸腔部主任陳育民醫師，發現環狀RNA 190 (C190)，透過ERK/MAPK這條細胞內的分子通道，可以將細胞表面的受體訊息傳遞到細胞核中的DNA。證實C190扮演了開啟癌細胞分裂、成長的重要角色。且C190可在血清中偵測到，並反映癌細胞當下狀態。這項發現讓C190可以作為診斷非小細胞肺癌的非侵入式癌症臨床診斷標記。進一步，研究團隊利用CRISPR/Cas13a RNA剪輯技術降低C190表現後發現，無論是在活體或非活體上都能降低癌細胞的分化與遷移，甚至抑制其成長。不僅再次證實C190基因在肺癌上所扮演的角色，也顯示基因治療合併RNA剪輯技術可以做為創新癌症治療的發展方向。這是首次利用基因治療合併RNA剪輯技術，剔除致癌的環狀RNA 190。有別於標靶藥物阻斷表皮生長因子受體，利用RNA剪輯可以直接針對關鍵基因阻斷癌細胞的訊息傳遞。主持這項研究的邱士華表示，環狀RNA是眾多RNA的一種，過去認為它是RNA在轉錄過程中的副產物，不具備主要功能，但近來的研究已經推翻這種觀點。他說，榮陽交團隊過去的研究就已發現，肺癌末期病患的血液可測得較多的C190表現，而且有C190也意味著治療效果較差，C190與腫瘤大小、侵犯程度、新陳代謝、存活率等息息相關。這項發現發表於今年二月的《Cancer Research》。第一作者Afeez Adekunle Ishola就讀於中央研究院國際研究生學程(TIGP)，今年已獲得陽明交大與中研院分子醫學博士，代表研究團隊對於國際研究人才的高度重視。這項研究除受科技部及教育部深耕計畫的支持外，亦和美國國家衛生研究院等單位合作，攜手建立跨國研究團隊合作的模式，增加台灣研究成果之國際能見度。