外泌體治療
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35歲男子自稱鬼門關走一回 外泌體助緩解症狀
35歲的林姓男病患，去年因為covid-19感染導致免疫力嚴重失調，黃疸指數高達10以上（正常值是1），加上本身有先天罕病Kloppel Treone症，毛細血管畸形，以及長期洗腎，不斷出現喘、嚴重貧血、黃疸等症狀，身體非常虛弱。求診中國醫藥大學新竹附設醫院癌症中心主任鍾智淵，經過醫病溝通，決定以外泌體治療，細胞治療修復大約2個月。林姓病患說，自己當初幾乎面臨生死交關，現在已經不再出現喘等不適症狀，黃疸指數也完全恢復正常。鍾智淵主任表示，外泌體泛指細胞分泌細胞以外的小囊泡，過去被認為是代謝廢棄物，在2013年，美國與德國學者，針對外泌體的研究獲得諾貝爾醫學獎，發現外泌體有生長因子以及細胞營養素，讓外泌體垃圾變黃金。外泌體來自自體以及異體，自體大部分為脂肪幹細胞或骨髓細胞培養，異體主要來自新生兒臍帶細胞去培養間質細胞，培養過程中產生分泌出來的小囊泡就是外泌體，因為沒有細胞核，一般認為安全性相對高。鍾智淵主任指出，外泌體適合三種類型的人，首先是免疫失調的人，像是皮膚過敏、腦霧、肺損傷、心肌炎等症狀的人，以及退化性疾病的病患，例如中風、老年癡呆、帕金森氏症等，以及第三種類型皮膚或是禿頭的患者。鍾智淵主任強調，禿頭除了本身疾病，頭皮產生免疫調節失調或營養素不夠，外泌體可促成細胞修復以及免疫調節。
長庚、史丹佛合作大突破 打造「幹細胞外泌小體」再生治療法
越來越多證據表明，人類「誘導多功能幹細胞」大部分再生能力的治療效果，在於它們所釋放出外泌體的效果。林口長庚醫院心臟內科李振宏醫師和褚柏顯教授的研究團隊，與美國史丹福工學院Sarah Heilshorn教授合作，突破現狀，獲得提取人類「誘導多功能幹細胞」外泌體的方式，打造出安全性更高、排斥更少、療效更好的幹細胞外泌體治療方式。林口長庚這項基礎試驗和研究獲得成功，除了為之後幹細胞治療和轉譯研究帶來進展，更將是未來發展台灣再生醫療的重要起點。研究成果並榮獲國際項尖國際期刊「生醫材料(Biomaterials)」於2022年12月發表和刊登。「胚胎幹細胞」一直被認為是再生醫學的重要細胞來源，而且已經被廣泛探索並運用於未來各種疾病的可能治療用途和方向，包括心肌梗塞、視網膜疾病、脊髓損傷、傷口復原和中風後的神經元修復。但「胚胎幹細胞」一直受限於許多疑慮，包括注射活性幹細胞進入人體，有微小的機會產生畸胎瘤，需仔細追蹤。且因細胞結構完整尺寸大，容易產生排斥，在人體內的穿透力較差，也無法通過血腦屏障，應用範圍有限。因此目前再生醫學的尖端研究方向，都在尋找不須直接注射活細胞的新治療模式。而人類「誘導多功能幹細胞」最早是由日本學者山中伸彌(Shinya Yamanaka)的研究團隊於2007年發表和證實，它與「胚胎幹細胞」非常相似，同時也克服了之前「胚胎幹細胞」一直被人們詬病的兩個重要的疑慮：一是移植後的免疫排斥和另一是使用人類胚胎的道德考量。林口長庚心臟內科李振宏醫師指出，越來越多的證據顯示，人類「誘導多功能幹細胞」可取代「胚胎幹細胞」的研究範疇，而且它大部分再生能力在於它分泌的外泌小體（通常直徑為30-150nm）會通過擴散作用，作用於鄰近的細胞，誘發再生能力，以達增生修復之效果。李振宏醫師解釋，在很多情況下，使用幹細胞治療方式時，若是換成幹細胞所衍生的外泌小體治療時，外泌小體的治療也會有和幹細胞治療的同樣效果，甚至增加了細胞本身的存活率。而且使用幹細胞直接療法時，實驗過程通常需要有非常嚴格的儲存和運輸方法才可以維持幹細胞的活力和表現，並需要小心使用細胞表徵方法的偵測來避免之後可能的畸胎瘤產生。但外泌小體治療與細胞治療相比，不易引發排斥而且安全性相對較高；外泌小體也被發現具有抗發炎、延緩衰老，甚至可穿透血腦屏障等許多優勢。因此使用源自於幹細胞來源可治療的成分，並避免直接使用活細胞的治療策略，已被認為更易於利用、生物製造和量產，成為未來轉譯成臨床治療方法的一個重要的進展。由於美國史丹福醫學院和工學院積極投入人類「誘導多功能幹細胞」和外泌體的研究，因此李振宏醫師由醫院派往美國史丹福與工學院Sarah Heilshorn教授進行討論和研究，找出了利用當前的生醫材料，克服困難取得幹細胞外泌體的方法。李振宏醫師表示，目前「人類誘導多能幹細胞」的培養，必須藉由小鼠肉瘤癌細胞的可溶性基底膜所提取的分離物，來維持它的原始特性。然而，使用這種方式培養「人類誘導多功能幹細胞」取得的外泌小體，未來並不適合臨床人體的試驗和應用。本研究團隊是以人類蛋白的重複氨基酸序列為基礎，精準建構地設計出非從傳統動物體中產生的「類彈性蛋白」，不但能成功培養好人類「誘導多功能幹細胞」，還發展出分離外泌小體可靠的技術，讓我們更容易取得幹細胞所衍生的外泌小體。林口長庚醫院心臟內科系褚柏顯主任強調，經過設計重組的非動物來源的蛋白胜肽基質，可以穩定和安全的用於製造幹細胞衍生的外泌體，並改變其後續對於治療的促生存效力，此發現可望提供再生醫學治療許多疾病全新和可靠的研究方向。林口長庚醫院溫明賢副院長表示，這項重大的成果也促使各種人體臨床試驗研究積極進行中，希望對於未來的疾病治療帶來突破性進展。例如，使用癌症來源的外泌體作為標誌物，可用於檢測和預測癌症治療後的效果和反應。另外，也可利用幹細胞外泌體的再生治療效果解決許多棘手的問題，如腦中風、阿茲海默症、心肌梗塞、糖尿病以及關節退化等等疾病。這項基礎試驗和研究獲得成功，除了為之後幹細胞治療和轉譯研究帶來進展，更將是未來台灣高階醫療發展的重要里程碑。
全台首例！再生醫療合併治療馬匹肌腱韌帶 12天即開始修復
動物治療新里程！全台首例使用再生醫療當紅的材料外泌體(Exosome)加間質幹細胞治療馬匹肌腱韌帶損傷，不到兩週即看到韌帶開始修復！開拓台灣馬匹細胞治療的先驅賴紹文醫師表示，喪失運動能力的馬匹，是導致經濟價值大幅損失的主要因素。以往馬匹若罹患退化性關節炎及肌腱韌帶損傷，因為先天結構、體型較大，修復期最長達一年半，嚴重可能終止其運動生涯，現在採用訊聯製備的外泌體加間質幹細胞，透過超音波引導注射肌腱韌帶損傷的患部，短短12天即明顯發現韌帶開始修復，此為全台第一例採合併療法的個案，大大激勵了後續的收案，為馬匹運動傷害治療帶來更大的改變。外泌體是當今全球最受注目的新世代生物技術。綜觀國際，外泌體學術研究激增，2021年論文發表數較於2015年成長10倍。據Grand View Research報告，全球外泌體市場至2030年複合成長率高達32.8%，預估在外泌體大量應用於治療動物疾病的趨勢下，市場將有更大的躍進，並引領台灣在生技產業中的領導地位。獸醫師常見的家貓慢性腎臟病，也有望透過外泌體結合細胞的再生醫療方式來治療。根據農委會統計，2021年家貓高達87萬隻，2022年一年登記數再新增13.2萬隻，登記數已連續2年超越家犬，而慢性腎臟病是全年齡的家貓常見的疾病之一，15歲以上更有50%發病率。因此，中和杜瑪動物醫院江明憲院長、曼哈頓動物醫院譚大倫院長、杜瑪動物醫院鍾昇樺院長與訊聯生技、牧騰生技攜手合作臨床試驗，通過中華民國獸醫內科學會–臨床動物試驗研究倫理委員會(IACUC)核准，分別運用外泌體及間質幹細胞治療腎貓，目前收治案例治療後腎臟指數皆明顯改善，且生活品質大幅提升。江明憲院長表示，根據國外文獻指出，外泌體除了富含特殊的細胞激素，也能藉此特性挑出具有許多抗細胞凋亡、抗纖維化功能的幹細胞。此案也將首度在第38屆世界獸醫師大會(WVAC 2023)中發表，透過再生醫學療法，加上醫師評估最佳治療時間點，對於家貓腎臟病的治療將會有更實質的幫助與改善。此外，越來越多毛孩飽受骨關節炎困擾！據統計，貓狗毛孩各年齡層有3成罹患退化性關節炎(OA)，8歲以上犬隻更高達8成。台灣獸醫再生醫學會理事長林昇全醫師指出，透過田間試驗收案許多行走困難甚至下身癱瘓的狗，以間質幹細胞治療短短3個月，活動力明顯改善！而「以人類間質幹細胞」治療豬的退化性關節炎，國立屏東科技大學2019年與訊聯合作、經IACUC核准的學術研究成果，將首度在WVAC中發表，計劃主持人屏科大熱帶農業暨國際合作系許岩得教授表示，研究結果發現，異種間質幹細胞不但沒有排斥反應，修復與抗發炎的效果更好，證實幹細胞在動物和人類軟骨再生的安全性和有效性高。訊聯生技蔡政憲董事長表示，訊聯不僅將人類特管法細胞治療與再生醫學經驗，平行應用到寵物細胞治療，也率先帶動將外泌體用在寵物健康市場。訊聯集團的新公司「訊聯細胞智藥公司」並著手新藥研發，包含用外泌體治療國人常見的乾眼症，間質幹細胞所治療的急性呼吸窘迫症候群(ARDS)進入人體臨床2期試驗，肺部纖維化、慢性腎衰竭、急/慢性傷口癒合、退化性關節炎皆邁向人體臨床1期。