北榮首度發現「癌基因SALL4」　可偵測治療成效

「骨髓造血細胞分化不良症候群(Myelodysplastic Syndrome, MDS)」是一種血液疾病，亦稱血癌前期，它是指骨髓造血細胞中的癌細胞未達20%但已影響骨髓造血功能。MDS好發於60歲到80歲以上人口，且隨著年紀愈大，罹病率愈高。針對無法進行化學治療及骨髓移植的年長病患，過去只能以輸血或支持性治療為主，直到2004年「去甲基化藥物(Hypomethylating agents, HMA)」問世後，MDS患者透過靜脈注射或皮下注射藥物來抑制癌細胞生長。

過去醫界一直認為「去甲基化藥物」對人體的作用機轉是以「抑制癌細胞生長」為主，但台北榮總血液腫瘤科主治醫師劉耀中一反常規、打破醫界的傳統思維，他大膽試想「去甲基化藥物」除了抑制腫瘤生長，它是否也會同時啟動人體「致癌基因」作用？是不是能找到更好的生物標記可以事先偵測藥物的治療成效？

延續這個創新想法，劉耀中醫師與美國波士頓布萊根婦女醫院、波士頓哈佛幹細胞研究所、義大利與中國等多國研究人員展開跨國研究，首度成功找到「癌基因SALL4」，MDS患者在使用「去甲基化藥物」後，當癌基因SALL4的表現上升，患者的整體存活率會下降，且有高達3到4成病患的癌基因SALL4被激活。進一步比較癌基因SALL4的表現高低差異，發現兩者死亡風險可相差3到6倍；而且在肝癌、腸癌、胃癌、乳癌患者的癌症組織中也可以發現癌基因SALL4。

這項研究成果打破了醫學界長久所認知的傳統鐵律，「去甲基化藥物」不僅能抑制腫瘤細胞生長，同樣也可能會啟動人體的致癌基因作用，這項重大突破性的獨創發現獲得國際高度肯定，相關研究成果被刊登在今(2022)年5月26日臨床醫學頂尖期刊「新英格蘭醫學雜誌(The New England Journal of Medicine)」。

「癌基因SALL4可作為藥物治療抗藥性或評估療效好壞的判斷依據。」劉耀中醫師說，未來MDS患者使用「去甲基化藥物」後，可能可透過抽取骨髓血液，就能有效偵測治療成效；未來研究團隊還計畫跟國外合作，希望能開發新一代標靶藥物；或是與目前現有的其他抑制癌蛋白藥物併用，透過了解藥物對癌基因SALL4的致癌或抑癌作用表現，進一步找出對患者最適合的用藥建議組合。

劉耀中醫師指出，骨髓負責身體的造血功能，如同造血工廠，它主要有三條生產線，分別製造紅血球、白血球及血小板。就像機器用久了難免會出現小問題或故障，隨著年紀增長、基因突變，骨髓造血工廠也可能會生產出瑕疵品或不良品，造成紅血球或白血球、血小板數量不足或發生異常等；另外，輻射線暴露或接觸化學藥物、先天遺傳等風險因子，也會讓骨髓造血工廠的三條生產線製造出血癌細胞，當骨髓血液中的癌細胞占比超過20%時，醫學上即定義為「血癌」。

「骨髓造血細胞分化不良症候群(Myelodysplastic Syndrome, MDS)」是指血癌前期，它與血癌只有一線之隔，也就是骨髓造血細胞中的癌細胞未達20%。統計國內MDS疾病盛行率約10萬分之5，平均確診年齡為70歲；且隨著年紀增長，MDS盛行率可增至10萬分之50，兩者相差10倍以上。

劉耀中醫師指出，北榮每年平均新增約80位到100位MDS患者，血癌病患每年增加約40到60人，其中部分個案可能是從MDS演變成血癌的。患者多半因貧血或血小板低下、身體不明原因瘀青、食慾不振、體重下降、經常感染等情況就醫，檢查才確診是MDS。

進一步分析MDS病患中，高達8成年齡介於60歲到80歲左右。2000年以前，MDS沒有治療藥物可用，高齡患者只能透過輸血或支持性療法為主，平均存活時間不到半年；但自從2004年「去甲基化藥物」問世，利用抑制腫瘤細胞生長來延緩疾病惡化成血癌，患者存活率也獲得明顯改善。

2008年到2009年一項針對「去甲基化藥物」三期臨床試驗發現，比較使用去甲基化藥物的實驗組以及只提供支持性療法的對照組，發現實驗組平均存活率的中位數可達2年，但對照組平均存活中位數僅15個月，兩者相差9個月。MDS病患使用「去甲基化藥物」後，雖然有超過5成患者用藥改善了骨髓造血細胞功能，但仍沒辦法恢復到正常狀態，血癌細胞依舊無法被完全抑制、還是會持續生長。用藥患者中僅有不到15%的人可能骨髓暫時恢復健康，不需要再接受治療，但仍有復發風險。

同樣用藥，為何治療效果有明顯差異？劉耀中醫師心想是否能找到精準的生物標記，不僅可以偵測藥物療效，或許還能開發新一代的標靶藥物來治療MDS與血癌，或是跟現有的蛋白藥物合併使用，了解用藥後的致癌或抑癌基因表現，進一步找出對骨髓病患的最佳治療方式。因為這樣的想法，劉耀中醫師大膽假設「去甲基化藥物」除了能抑制腫瘤細胞生長，也可能會啟動人體的「致癌基因」作用，造成癌細胞不斷分裂複製、疾病持續惡化，因此找出關鍵的「生物標記—癌基因」非常重要。

基於這樣的假設推論，劉耀中醫師赴美進修時，與美國波士頓布萊根婦女醫院、波士頓哈佛幹細胞研究所、義大利與中國等研究人員合作展開跨國研究。劉耀中醫師不僅成功找到「癌基因SALL4」，且在多國臨床試驗發現，MDS患者使用「去甲基化藥物」後，透過抽取骨髓血液做「去核酸檢測(PCR)」發現，高達30%到40%的人的癌基因SALL4會被激活，也就是說，當癌基因SALL4表現上升，患者的預後愈差，且整體存活率下降；同樣地，當癌基因SALL4表現下降，整體存活率上升且疾病痊癒機會增加，進一步比較癌基因SALL4的表現高低發現，兩者的死亡風險倍數可相差3到6倍。特別的是，癌基因SALL4不只在骨髓血液中可發現，肝癌、胃癌、腸癌與乳癌的癌症組織中也都能發現。

一名80歲婦人，兩年前身體不明原因經常出現大片瘀青，就醫檢查發現婦人的血小板數值不到1萬（正常值10萬到15萬以上），通常血小板數值不到2萬者，很容易出現自發性出血，例如便秘糞便較硬，只要上廁所稍微用力或生氣血壓升高等，就可能造成腦出血。婦人骨髓檢查造血細胞中有8%血癌細胞，確定罹患「骨髓造血細胞分化不良症候群(MDS)」。

由於婦人年事已高，不適合做骨髓移植與化療，劉耀中醫師幫婦人申請健保給付「去甲基化藥物」，在進行4次療程後，婦人的骨髓評估報告顯示血小板已經恢復到正常值10萬以上，骨髓中的血癌細胞也降至5%，且比較治療前後的癌基因SALL4表現，發現使用去甲基化藥物後的癌基因SALL4表現確實有明顯下降，治療至今已經超過兩年，整體平均存活率也高於MDS患者。

另一名80出頭老翁，4年前確診MDS，就醫時白血球僅1000多（正常值4千到1萬）、血紅素8（正常值10到12）、血小板3萬多（正常值10萬到15萬），骨髓血液中的血癌細胞佔15%。老翁在接受去甲基化藥物治療1年，病情獲得明顯改善。沒想到，他卻自行中斷治療，半年後疾病復發，血球數狂掉，骨髓血液中的癌細胞佔20%，已經惡化成真正的血癌。

劉耀中醫師在老翁的骨髓血液中發現，癌基因SALL4表現下降，在進行4次去甲基化藥物治療後，老翁骨髓血液中的癌細胞居然消失不見，且紅血球、白血球與血小板數值也都恢復正常，目前疾病穩定控制中。