國衛院發現「癌症轉移關鍵」　已著手研發藥物「精準斬斷疾病因子」

癌症轉移可說是癌症治療最棘手之問題，同時也是癌症患者之主要死因，而酸化的環境有利於癌症轉移。癌細胞為了快速分裂，常利用步驟較少產能效率較低的無氧糖解快速產生能量，而非步驟較複雜但產生能量較多的有氧糖解，這種特殊代謝現象稱為瓦氏效應（Warburg effect）。

癌細胞可利用無氧糖解之代謝產物作為細胞增生分裂的原料，代謝產生的乳酸還會酸化腫瘤環境幫助癌細胞轉移，因此如何抑制癌細胞的無氧糖解作用，成了癌症醫療的關鍵問題之一。

國衛院細胞及系統醫學研究所褚志斌副研究員研究團隊利用攝護腺癌細胞進行研究，發現剔除KDM4C後的癌細胞，與醣類、蛋白質與脂肪代謝的重要基因與蛋白質都有被抑制的現象，細胞內粒線體能量代謝跟有氧呼吸功能都出現失能，而讓癌細胞賴以為生的糖解作用訊號與產生ATP能量代謝的路徑，也受到抑制，證明KDM4C基因對癌細胞代謝扮演關鍵角色。此研究成果於今年3月發表在國際期刊《Clinical and Translational Medicine》。

在過去的研究中發現攝護腺腫瘤中的組蛋白去甲基酶KDM4C表現量較正常細胞高出許多，且KDM4C蛋白會促進攝護腺癌腫瘤生長。因此研究團隊透過分析臨床檢體發現，有發生轉移的攝護腺癌組織表現更多的組蛋白去甲基酶KDM4C基因，而當使用KDM4C抑制劑SD70時，癌細胞的移動與侵襲能力顯著受到抑制，顯示KDM4C可能在癌症轉移上，具有相當之重要性。在斑馬魚動物模型實驗中，再次證實剔除KDM4C基因能有效抑制這些腫瘤的轉移。

研究團隊透過一系列生化實驗證明KDM4C可以直接調控致癌基因c-Myc基因跟蛋白質的表現量，c-Myc是最著名致癌基因之一，不但調控癌細胞的生長、存活，還調控許多新陳代謝酵素，其中在細胞無氧糖解時，幫助細胞將醣類代謝物最後轉化為乳酸的乳酸去氫酶LDHA就是直接受到c-Myc所調控的，研究團隊證實，剔除KDM4C的攝護腺癌細胞，在醣解作用的代謝基因與代謝物皆受到嚴重影響，且不論是剔除KDM4C基因或是c-Myc基因，皆可以減少細胞分泌的乳酸，同時導致細胞內丙酮酸的堆積，降低了癌細胞的轉移能力。

過去雖了解LDHA會隨細胞內的c-Myc改變而改變，而癌細胞中的LDHA釋放乳酸導致周遭環境酸化，將有利於癌細胞的轉移與侵襲，但因為c-Myc蛋白的特性，在藥物與標靶治療的開發上有一定難度。此次發現組蛋白去甲基酶KDM4C透過調控c-Myc/LDHA/糖解新陳代謝路徑而促進攝護腺癌的轉移，是調控攝護腺癌細胞葡萄糖新陳代謝的重要關鍵，這結果提供了新的藥物開發資訊。目前國內外學者已著手開發KDM4C的抑制藥物，期望透過精準抑制腫瘤中的KDM4C/c-Myc/LDHA/糖解代謝，達到阻絕或延緩攝護腺癌轉移的新治療方針。